И.И. Дегтярева, Н.Н Козачек, О.И. Лыховский, И.И. Лапчинская,
И.Н. Скрыпник, Н.П. Козел, А.П. Невойт
Украинская военно-медицинская академия
Украинская стоматологическая академия
В связи с ростом частоты заболеваний гепатобилиарной системы, характеризующихся прогрессирующим течением и неблагоприятным медико-социальным прогнозом, весьма актуальна оптимизация патогенетической фармакотерапии при хронических диффузных заболеваниях печени (ХДЗП).
Гепатопротекторы - группа лекарственных средств с различными механизмами действия, направленными на нормализацию функциональной активности печени, потенцирование репаративно-регенераторных процессов, восстановление гомеостаза и повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов.
Дискинезии желчного пузыря и желчевыводящих путей представляют собой функциональные заболевания.
Дискинезии желчного пузыря и желчевыводящих путей - это несогласованное, несвоевременное, недостаточное или чрезмерное сокращение желчного пузыря и сфинктеров Одди, Люткенса-Мартынова, Мирицци.
По определению A.Drossman (1994), E.Corazziari and the Working Team for Functional Disorders of the Biliary Tract (1994), к функциональным заболеваниям билиарной системы относят дисфункцию желчного пузыря и сфинктера Одди.
Дисфункция желчного пузыря - это нарушение сократительной способности желчного пузыря, которое сопровождается болью типа желчной колики и часто ассоциируется с нарушением опорожнения желчного пузыря.
Сфинктер Одди расположен в стратегическом месте - соединении билиарного, панкреатического протоков и двенадцатиперстной кишки, поэтому дисфункция сфинктера Одди отражает как патологию билиарной системы, так и поджелудочной железы. Дисфункция сфинктера Одди может быть первичным, но чаще вторичным заболеванием, сопровождать язвенную болезнь, холециститы, желчнокаменную болезнь, постхолецистэктомический синдром и др. (E. Corazziani and the Working Team for Functional Disorders of the Biliary Tract,1994).
Дискинезии желчного пузыря и желчевыводящих путей также могут быть первичными и вторичными.
Первичная дискинезия наблюдается при отсутствии органических изменений со стороны желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков. Длительная первичная дискинезия желчевыводящих путей может обусловить застой желчи в желчном пузыре, что нарушает ее коллоидную стабильность и способствует возникновению воспалительного процесса и камнеобразования в билиарной системе. С другой стороны, при каменных и бескаменных холециститах, аномалиях развития желчевыводящих путей (перегибы, перетяжки желчного пузыря, стенозы, атрезии общего желчного протока и др.) наблюдаются дискинезии желчного пузыря и желчевыводящих путей вторичного генеза (И.И.Дегтярева, 2000, 2003).
Классификация дискинезий желчного пузыря и желчевыводящих путей (И.И.Дегтярева, И.Н.Скрыпник)
1. Гипотонически-гиперкинетическая билиарная дискинезия (застойный желчный пузырь и спазм сфинктера Одди):
а) первичная (ваготоники, идиопатическая);
б) вторичная (повышенное кислотообразование в желудке, неязвенная диспепсия, гастрит типа В (предъязвенное состояние), пептическая язва, хронический рецидивирующий панкреатит, радиационные поражения, диэнцефальный синдром и др.).
2. Гипотонически-гипокинетическая билиарная дискинезия:
а) первичная (астеническая конституция, в т.ч. недостаточность выработки холецистокинина, идиопатическая);
б) вторичная (недостаточность выработки тиреоидных, гипофизарных, половых гормонов; заболевания женских половых органов (одиночная киста, поликистоз яичников); ожирение, гипоталамические нарушения и др.).
3. Гипертонически-гиперкинетическая билиарная дискинезия:
а) первичная (симпатотоники, идиопатическая);
б) вторичная (тиреотоксикоз, начальные стадии климакса, предменструальный синдром, неврозы, остеохондроз и др.
Среди различных патологических процессов билиарной системы основное место занимает хронический холецистит. По данным различных авторов, больные хроническим холециститом составляют 17-19%, в индустриально развитых странах - 10-20%, при этом частота его увеличивается (И.И.Дегтярева, 2003). Ежегодно в мире проводится около 25 млн. холецистэктомий, в т.ч. на территории бывшего СССР - около 100 тыс. Холецистэктомии вышли на второе место после аппендэктомий среди операция на брюшной полости (И.И.Дегтярева, 2000).
Для удобства в практической работе врача в нашей стране принято выделять два вида хронического холецистита: некалькулезный (бескаменный) и калькулезный.
Хронический бескаменный холецистит - это хроническое воспалительное заболевание желчного пузыря, сочетающееся с функциональными нарушениями (дискинезией и дисхолией).
Длительное время вопрос о выделении бескаменных холециститов оставался нерешенным. В зарубежной литературе хронический бескаменный холецистит как нозологическая форма не выделяется. Хронический холецистит (ХХ) рассматривают как физико-химическую стадию калькулеза, при которой необходимо назначать превентивную терапию. Однако, у многих больных, страдающих хроническим бескаменным холециститом, желчнокаменная болезнь в последующем не развивается. В группу риска по развитию желчнокаменной болезни следует выделять больных хроническим холециститом с гипокинетически-гипотонической, гипокинетически-гипертонической дискинезией желчного пузыря (застойный желчный пузырь со спазмом сфинктера Одди).
Желчнокаменная болезнь (холелитиаз) - полиэтиологическое заболевание, характеризующееся образованием камней в желчевыводящих путях: желчном пузыре (холецистолитиаз) и в протоках (холедохолитиаз).
Желчные камни формируются в результате осаждения нерастворимых компонентов желчи: холестерина, желчных пигментов, солей кальция и некоторых типов белков. Встречаются, однако, и химически чистые конкременты. Обычно химический состав камня меняется от центра к периферии. Традиционно камни делят на холестериновые (содержат до 90% холестерина), пигментные и редкие, образованные из карбоната кальция. Смешанные камни обычно на 70% состоят из холестерина.
Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является второй проблемой в гастроэнтерологии, уступая первенство лишь язвенной болезни (И.И.Дегтярева, 2000, 2003).
По данным клинических наблюдений, в последние 40 лет заболеваемость холелитиазом за каждые 10 лет удваивалась, а по материалам патологоанатомических исследований за 25 лет она возросла примерно в 2,8 раза.
ЖКБ болеют люди в любом возрасте, но чаще в среднем, пожилом и старческом. У детей болезнь встречается в 600-1000 раз реже, чем у взрослых; описаны случаи холелитиаза даже у новорожденных. Мальчики и девочки болеют одинаково часто, и лишь после пубертатного периода болезнь наблюдается чаще у девочек (И.И.Дегтярева, 1999).
Женщины страдают ЖКБ чаще мужчин, однако среди последних камни желчного пузыря не являются редкостью. Высокоэффективными и нашедшими широкое применение в лечении больных с ХДЗП и желчного пузыря являются препараты на основе экстракта из корневища куркумы длинной (фебихол), а также лекарственные средства комбинированного действия, в состав которых входит куркума (холивер, гепатофальк планта, холагогум).
Из корневища куркумы длинной выделены куркумины 1,2,3 и эфирные масла. Наиболее выраженными терапевтическими свойствами обладают куркумины 1 и 2, на основе которых получены активные субстанции - фенилбутилкарбинол (фенипентол) и мезитилкарбонат. Действующие вещества, содержащиеся в куркуме, оказывают холеретический и холекинетический эффекы. Холеретическое действие характеризуется дозозависимым повышением секреции желчи. Обнаруженные в эксперименте на животных холеретический и холекинетический эффекты экстракта куркумы подтверждены и при его применении в клинической практике. Следует отметить, что на фоне приема препаратов куркумы наблюдалось повышение выделения не только жидкой части желчи, а и билирубина (Дегтярева И.И., 2000). Выявлено гипохолестеринемическое действие фенипентола, колторое проявляется при повышенном содержании холестерина в диете больных. Фенипентол увеличивает концентрацию желчных кислот и не снижает при этом содержание холестерина в желчи, что приводит к уменьшению осадочного выпадения солей холестерина, предупреждая развитие холестеринового калькулеза. Антиоксидантные свойства действующих веществ куркумы способствуют нормализации прооксидантно-антиоксидантного баланса, обусловливают гепатопротекторный эффект. Описано положительное их влияние и на процессы полостного пищеварения, реализующееся за счет рефлекторного увеличения кислотопродукции в желудке и экзокринной функции поджелудочной железы. Важной является обнаруженная у куркумы бактерицидная и бактериостатическая активность в отношении микроорганизмов - Staphylococcus aureus, Salmonella paratyphi, Mycobacterium tuberculosis (Weib K., 1991).
Очищенный сухой экстракт сока свежих листьев артишока полевого является основным действующим веществом препарата хофитол. Гепатопротекторный эффект хофитола обусловлен значительной концентрацией в нем биологически активных веществ (флавоноиды, кафеоловая и хинные кислоты, секвитерфенлактон). Помимо антиоксидантного, экстракт артишока оказывает холеретическое действие, улучшает дезинтоксикационную функцию печени, способствует нормализации липидного обмена, обладает диуретическим эффектом (Минушкин О.Н. и соавт., 1999; Бабак О.Я. , 2001).
Применение хофитола у больных с хроническими токсическими гепатитами приводит к снижению концентрации малонового диальдегида, повышению активности супероксиддисмутазы, что отражает антиоксидантный эффект препарата. Кроме того, в результате лечения хофитолом нормализуется детоксикационная функция печени, о чем свидетельствует повышение активности аргиназы крови (Невойт Г.В. та спывавт., 2002).
Медицинская желчь содержит желчные кислоты, благодаря которым эмульгируется жир в двенадцатиперстной кишке, что обеспечивает его высокую “атакуемость” панкреатической липазой и, таким образом, способствует усвоению пищевых липидов. Желчные кислоты стимулируют перистальтику тонкой и толстой кишок, устраняя запоры, которые часто сопровождают хронические холециститы с наличием дискинезий по гипомоторно-гипотоническому типу и гипомоторно-гипертоническому типу - застойный желчный пузырь со спазмом сфинктера Одди (И.И.Дегтярева, 2000, 2003). Желчные кислоты повышают холесекреторную функцию печени, способствуют всасыванию не только жиров, но и жирорастворимых витаминов А, D, Е, К, каротинов, каротиноидов, холестерина, а также проявляют антимикробное действие.
Препарат холивер представляет собой таблетки, покрытые оболочкой.
В состав холивера входят: экстракт желчи медицинской 25 мг, экстракт артишока посевного 25 мг, порошок куркумы высокой 50 мг, дополнительные вещества (крахмал, сахароза, соли магния, тальк и другие).
Холивер обладает желчегонным, гепатопротекторным, мочегонным, противоязвенным действием.
Фармакологические особенности действия холивера.
За счет наличия медицинской желчи в составе холивера повышается секреция желчи, активируется панкреатическая липаза, обеспечивается усвоение жира, всасывание жирорастворимых витаминов и холестерина.
Артишок имеет гепатопротекторное, желчегонное, мочегонное действие, уменьшает содержание мочевины в крови, нормализует нарушения метаболизма, способствует выведдению токсинов.
Куркума имеет противоязвенное действие, стимулирует образование желчи в печени и ее отток, снимает спазм сфинктера Одди, регулирует процессы пищеварения, уменьшает чувство тяжести и вздутие кишечника после еды, способствует выведению холестерина из крови, обладает антифунгинозным эффектом, при грибковом дисбактериозе кишечника.
Холивер назначается при заболеваниях гепатобилиарной системы: хронические гепатиты, циррозы печени, хронические холециститы, холангиты, дискинезии желчного пузыря и желчевыводящих путей, а также при олигурии вследствие сердечной недостаточности или цирроза печени, при пептической язве, при атонических привычных запорах.
Противопоказаниями к назначению холивера являются: обструкция желчевыводящих путей, острый гепатит, острая дистрофия печени и острая печеночная недостаточность, индивидуальная непереносимость.
Принимается холивер по 1-2 таблетки (возможно увеличение дозы до 4 таблеток) 3 раза в день до или во время еды. Курс лечения 10-20 дней.
Как правило, препарат не дает побочных эффектов, редко имеют место аллергические реакции в виде покраснения или высыпаний на коже, зуда, поноса.
В экстракт желчи, который входит в холивер, входят натриевые соли желчных кислот: холевой, хенодезоксихолевой, урсодезоксихолевой, пигменты желчи. Желчные кислоты повышают секерецию желчи, увеличивают абсорбцию жиров, холестерина и витаминов, растворимых в жирах. При пероральном применении соли желчных кислот абсорбируются из кишечника и выделяются печенью в желчь, вступая в энтерогепатическую циркуляцию, в которой участвуют эндогенные соли желчных кислот. Желчь стимулирует кишечную перистальтику, желчную секрецию, обладает способностью кишечного антисептика.
Экстракт артишока (Cynara scolymus) содержит циннарин, инулин, таннин, соли калия, натрия, магния. Обладает желчегонным и мочегонным действием. Является мощным гепатопротектором, снижает содержание мочевины в крови, нормализует обмен веществ, увеличивает синтез коферментов гепатоцитами, оказывает влияние на метаболизм липидов, холестерина, обладает дезинтоксикационным действием по отношению к печени и почкам при лечении антибиотиками, способствует выведению токсинов. Применяется при заболеваниях печени, печеночно-почечной недостаточности, острой и хронической инфекции почек.
Экстракт куркумы (Curcuma longa) содержит куркумин, эфирное масло, содержащее сесквитерпеновые гликозиды, зенгиберен-альфа-фенантрен, турмерон, цинеол, алантолактон, обладает противоязвенным действием, стимулирует образование желчи в печени и ее отток, устраняет чувство тяжести в правом подреберье и метеоризм, регулирует пищеварение, предотвращает печеночную колику. Куркумин выводит холестерин из крови. Экстракт куркумы даже в небольшой дозе проявляет антифунгицидное действие. Он обладает также антимикробным действием в отношении некоторых видов Staphylococcus. У больных с хроническим гепатитом и холециститом куркумин действует еще и как болеутоляющее средство. Куркумин действует и как антибиотик по отношению к Mycobacterium tuberculosis, Salmonellae paratyphi, Staphylococcus, Trychophyton gypcum.
Препарат холивер положительно оценен в работе Ю.М.Мостового, Г.И.Томашкевич (2003). Авторами показано, что включение в лечебные комплексы больным с хроническим холециститом и гипомоторной дискинезией желчного пузыря позволяет достичь регрессии субъективных и объективных симптомов, данных биохимических и сонографических методов исследования, уже через неделю от начала лечения у половины больных. Наличие в составе холивера куркумы позволяет использовать его для лечения сопутствующей пептической язвы, хронического гастродуоденита, а также гиперхолестеринемии.
Целью настоящего исследования явилось изучение терапевтической эффективности холивера и его влияния на литогенные свойства желчи, внешнесекреторную функцию поджелудочной железы, функциональное состояние и резистентность гепатоцитов, уровень антиоксидантной защиты у больных с дискинезиями желчного пузыря, хроническим бескаменным холециститом (физико-химическая стадия холестеринового калькулеза), в том числе в сочетании с жировой дистрофией печени или с хроническим токсическим (алкогольным, радиационным) гепатитом, хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы.
Первая группа больных 18 человек с наличием дискинезии желчного пузыря по гипомоторно-гипертоническому типу (застойный желчный пузырь со спазмом сфинктера Одди). Больные жаловались на тупые боли в правом подреберье, иррадиирующие в спину, горький вкус, сухость во рту, иногда тошноту по утрам. При УЗИ органов брюшной полости определялся увеличенный желчный пузырь до 44,8 ± 2,4 мл (при норме 25,4 ± 2,3 мл), при этом общий желчный проток составлял 12 мм и более (при норме 8-10 мм).
При осмотре язык фестончатый, положительны френикус-симптом, симптомы Кера и Захарьина. Холивер назначали по 2 таблетки 3 раза в день до еды 20 дней.
К середине лечения уменьшались, а к концу лечения исчезали все жалобы больных. Френикус-симптом справа был слабо положительным, симптомы Кера и Захарьина отрицательные. При дуоденальном зондировании до лечения холивером этих больных определялась тенденция к увеличению литогенных свойств желчи, а после лечения количество холестерина, желчных кислот и холатохолестериновый коэффициент соответствовали нормальным показателям. Так, количество холестерина после лечения уменьшалось с 2,25 ± 0,13 г\л до 2,05 ± 0,15 г\л ( норма - 2,0 ± 0,16 г\л), количество желчных кислот увеличивалось с 18,7 ± 0,17 г\л до 19,3 ± 0,25 г\л (норма 19,25 ± 0,24 г\л), холатохолестериновый коэффициент увеличивался с 8,4 ± 0,3 ед до 9,2 ± 0,4 ед (норма 9,22 ± 0,5 ед).
При УЗИ органов брюшной полости после лечения холивером объем желчного пузыря уменьшался с 44,8 ± 2,4 мл до 30,1 ± 1,5 мл, а диаметр общего желчного протока составлял 9-11 см.
Вторая группа больных - 18 человек с хроническим бескаменным холециститом с повышенными литогенными свойствами желчи.
Больные предъявляли жалобы на частые тупые и коликообразные боли в правом подреберье, иногда иррадиирующие в правую сторону, в спину, сухость и горький вкус во рту по утрам, часто тошноту, иногда рвоту желчью. При УЗИ органов брюшной полости определялся желчный пузырь часто “грушевидной” формы с перегибами в области шейки, с уплотненными стенками и “замазкой” внутри пузыря.
При осмотре обращал на себя внимание обложенный у корня язык, положительный френикус-симптом справа, Мюсси-Георгиевского справа, Кера, Захарьина. Холивер назначался по 2-4 таб. три раза в день перед едой 20 дней.
Через неделю уменьшались, а к 20 дню лечения исчезали все жалобы у больных. При осмотре язык чистый, определялся неярко выраженный правый френикус-симптом, другие симптомы не определялись. При УЗИ обращал на себя внимание факт исчезновения симптома “замазки” в полости пузыря.
Под влиянием холивера значительно уменьшались литогенные свойства желчи: в порции В уменьшалось количество холестерина (Х), увеличивалось количество желчных кислот (ЖК) и холатохолестериновый коэффициент (ХХК).
Изменение литогенных свойств желчи порции В у больных ХБХ после лечения Холивером.
У 9 больных из этой группы имела место жировая дистрофия печени, подтвержденная на УЗИ, при этом АЛТ была 62 ± 1,2 ед, активность аргиназы крови, отражающая детоксическую функцию печени, уменьшилась до 0,86 ± 0,7 ммоль\ч.л (при норме 1,33 ± 0,05 ммоль\ч.л), количество холестерина крови составляло 7,6 ± 0,6 ммоль\л (при норме 3,5 - 6,8 ммоль\л). После курсового назначения холивера активность АЛТ нормализовалась и составляла 28 ± 0,8 ед, активность аргиназы крови повысилась до 1,21 ± 0,06 ммоль\ч.л, количество холестерина уменьшилось до 5,9 ± 0,45 ммоль\л.
Третья группа больных - 26 человек с хроническим токсическим гепатитом - ХТГ (12-алкогольным, 14 - радиационным) и сопутствующим хроническим бескаменным холециститом с повышенными литогенными свойствами желчи. Жалобы и данные осмотра аналогичны второй группе больных. Дополнительные жалобы у больных этой группы: раздражительность, повышенная утомляемость во второй половине дня. Данные осмотра также были аналогичны второй группе, за исключением увеличения печени +2-3 см. Холивер назначали по 4 таблетки 3 раза в день перед едой 20 дней.
При УЗИ определялась увеличенная печень с повышенной эхогенностью, желчный пузырь с уплотненными стенками и “замазкой” внутри.
Под влиянием Холивера наблюдалась выраженная положительная динамика клинических и лабораторных показателей у больных с хроническими токсическими гепатитами в сочетании с хроническим бескаменным холециститом.
Под влиянием Холивера повышалась активность аргиназы крови, отражающая детоксическую функцию печени, орнитиндекарбоксилаза (ОрД-аза) крови, отражающая белковосинтетическую функцию печени, снижалось количество малонового диальдегида (МДА) - конечного продукта перекисного окисления липидов мембран, свидетельствующее об увеличении резистентности гепатоцитов и увеличивалась антиоксидантная защита крови (АОЗ), о чем судили по активности супероксиддисмутазы (СОД).
Лечение: Холивер.
Больные ХТГ в сочетании с ХБХ
Под влиянием лечения холивером у этой группы больных наблюдалась значительная положительная динамика литогенных свойств пузырной желчи.
Литогенные свойства пузырной желчи до и после лечения холивером больных ХТГ в сочетании с ХБХ
Во всех исследуюмых группах больных при наличии у пациентов запоров последние на фоне лечения холивера исчезали: 1) во-первых, за счет усиления холереза; 2) во-вторых, за счет стимулирующего действия медицинской желчи, как компонента холивера, на перистальтику тонкого и толстого кишечника.
Четвертая группа больных (16 человек) - военнослужащие и гражданские, страдающие хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью и дискинезией желчного пузыря по гипотонически-гиперкинетическому типу. Больные жаловались на абдоминальную боль, метеоризм, урчание в животе, неустойчивость стула - смену стойкого запора поносом после погрешности в еде: жирная, острая пища, кофе, алкоголь, сырые овощи, фрукты, соки.
Больным была назначена строгая диета соответственно пятому столу по Певзнеру и холивер по 2 таблетки 3 раза в день перед едой 20 дней.
На фоне лечения холивером этой группы больных уменьшились абдоминальные боли, метеоризм, нормализовался стул - не наблюдалось периодов с выраженной обстипацией.
При этом на фоне лечения холивером повысилась в дуоденальном содержимом активность липазы и увеличился дебит гидрокарбонатов, что можно объяснить эмульгирующим жиры действием желчи, в результате чего увеличивается доступность жировых капелек для действия панкреатической липазы.
Дебит гидрокарбонатов (мг.экв\г) и активность липазы (мкмоль\ч.л) у больных хроническим панкреатитом в сочетании с дискинезией желчного пузыря по гипотонически-гиперкинетическому типу до и после лечения Холивером.
В результате наших исследований можно прийти к заключению, что Холивер оказывает высокий терапевтический эффект при заболеваниях билиарной системы (дискинезиях желчного пузыря и хронических холециститах), а также при их сочетаниях с жировой дистрофией печени и хроническими токсическими (алкогольными, радиационными) гепатитами и хроническим панкреатитом с внешнесекреторной недостаточностью. Под влиянием холивера снижаются литогенные свойства желчи, интенсифицируется детоксическая и белковосинтетическая функции печени, повышается резистентность гепатоцитов и антиоксидантная защита организма. Холивер способствует повышению активности панкреатической липазы и поэтому может применяться при умеренно выраженной экзокринной недостаточности поджелудочной железы.
Литература
1. Абрамова Ж.И., Оксенгендлер Г.И. Человек и противоокислительные вещества.- Ленинград: Наука, 1985.- 230 с.2. Бабак О.Я. Клиническая эффективность препарата хофитол при заболеваниях гепатобилиарной системы.\\Сучасна гастроентерологія.- 2001.- № 1(3).-С. 69-71.
3. Бабак О.Я. Эффективность использования препарата цитраргинин в терапии хронических гепатитов. \\ Сучасна гастроентерологія.- 2001.- № 1(3).- С. 64-65.
4. Бабак О.Я., Кушнір І.Е., Бунатян Н.Д. та співавт. Експериментально-клінічне вивчення нового гепатопротектора - піфламіну\\ Клін. фармакологія та фармакотерапія.- 1999.- Т. 3, № 1.-С. 51-53.
5. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Практическая гепатология.- Рига, 1984.- 342 с.
6. Бунатян и соавт. Природные антиоксиданты - как гепатопротекторы гепатитов.\\ Эксперим. и клин. фармакология.- 1999.- Т. 62, № 2.-С. 64-67.
7. Дегтярева И.И. Заболевания органов пищеварения.-К.: “Демос”, 2000.-321 с.
8. Дегтярева И.И. Клиническая гастроэнтерология.-М.:”Медицинское информационное издательство, 850 с.
9. Дегтярева И.И., Скрыпник И.Н. Дискинезии желчного пузыря и желчевыводящих путей. \\ В кн. И.И.Дегтяревой “Заболевания органов пищеварения”. - К.: “Демос”, 1999.- С. 177-192.
10.Дегтярева И.И., Скопиченко С.В., Скрыпник И.Н. Обоснование применения гепатопротекторов-антиоксидантов в комплексном лечении хронических гепатитов различной этиологии.\\ Збырник наук. праць спывроб. КМАПО.- 2000.- Вип. 9, кн. 4.- С. 64-68.
11.Дегтярьова І.І., Осьодло Г.В., Скрипник І.М. та ін. Застосування силімариновмісних препаратів для лікування токсичних гепатитів і жирової дистрофії печінки\\Сучасна гастроентерологія.-2001.- № 4(6).-С. 65-70.